黑素瘤通常始于痣所发生的细微的颜色或形状变化，如果得不到及时诊断和治疗，这种看上去似乎无害的变化可能预示着一种最难治疗的实体瘤病变开始：黑素瘤。正如它的名称所指明的，黑素瘤最常形成于产生黑色素的皮肤细胞，但是，它也能够形成于眼睛和肠道部位。黑素瘤的成因目前仍然还不清楚，但是，迄今为止的证据表明，在阳光下暴晒和基因构成在其中扮演着重要角色。

　　如果在早期阶段就进行治疗，黑素瘤大多是可以治愈的，但是，如果没有被及时发现，这种疾病就会发展。一旦到了晚期，病人的平均存活期就只有6个月，而1年内死亡率高达75%，这使得黑素瘤成为最具侵入性的癌症之一。以上数据来自于对42项Ⅱ期临床试验所作的荟萃分析，1975~2005年间，多个合作团体开展了这些研究工作，参与研究的有2100多名曾经接受过治疗和没有接受过治疗的病人，他们患上的是Ⅳ期转移性黑素瘤。

　　此外，美国癌症学会估计，在所有癌症中，黑素瘤是发病率增长最快的癌症之一。虽然各方一直还在做很大的研发努力，但与转移性黑素瘤相关的死亡率数据仍然居高不下。据估计，全球每年大约有48000人因此而死亡，并且这一数字还在稳步增长。晚期黑素瘤病人可以选择的治疗方案极少。他们被建议动手术，随后再接受化疗。

　　癌症慈善机构Macmillan信息和支持中心的Russ Hargreaves表示，这种情况往往让病人感到震惊，因为他们知道其他癌症（比如乳腺癌或前列腺癌）有多种多样的治疗选择，并对黑素瘤缺乏治疗选择的状况感到失望。

　　Yervoy一马当先

　　多年来，对黑素瘤患者来说，治疗前景一直是黯淡的。但现在，这种情况似乎即将改变。过去10年来，由于对控制细胞生长的细胞信号通道有了重大发现，相应的研发活动也得到进一步加强，其目的就是为了寻找到新办法预防黑素瘤，或者阻止黑素瘤的发展。

　　由此，在今天的制药业，多数大药厂在产品研发线上至少有一只候选药物是用于治疗黑素瘤的。这些新药范围广泛，既有基因工程分子化合物，又有疫苗和抗体，它们最终有可能会使得黑素瘤的治疗向前迈出重要的一步。

　　毫无疑问，这一治疗领域里的竞争非常激烈。一马当先的是拥有重组人类单克隆抗体Yervoy（ipilimumab）的百时美施贵宝公司。Yervoy通过静脉给药，可以阻断细胞毒T淋巴细胞相关抗原4（CTLA-4，一种T细胞）上被发现的一种分子，据称，这种分子会降低免疫系统抗击癌症的能力。

　　今年3月，Yervoy获得FDA批准，作为晚期或转移性黑素瘤（一种无法手术切除的黑素瘤）的一线和二线治疗药物。今年7月，欧洲药品管理局（EMA）也批准了该药，预计该药将很快在欧洲市场上推出。

　　监管部门作出的审批决定依据的是一项Ⅲ期研究结果，研究显示，Yervoy的中位数总体生存期达10.1个月，相反，处于Ⅱ期试验阶段的一只实验性癌症疫苗gp100为6.4个月。监管部门的审批决定使得Yervoy成为第一只、也是唯一一只被证明对黑素瘤具有治疗好处的获批药物。

　　据估计，到2015年，Yervoy将实现8.2亿～17亿美元的年销售额。     BRAF蛋白另辟蹊径

　　不过，目前也有很多竞争对手开发出了黑素瘤治疗药物，而且这些药物正在紧跟Yervoy的步伐。其中之一就是Zelboraf（vemurafenib），它也被称为RG7024和PLX4032，该药由罗氏和Plexxikon公司联合开发，Plexxikon为日本第一三共株式会社下属子公司。Zelboraf采取了另外一种不同的方法来对付黑素瘤，它攻击和阻断一种变异形式的蛋白激酶（被称为BRAF）。大约40%~60%的晚期黑素瘤病人携带这种蛋白激酶，因此，在治疗过程中，需要使用搭配诊断技术来检测哪些病人将从中得益，而哪些病人不会。

　　BRAF蛋白是细胞信号通道的一部分，细胞信号通道控制几个人体组织的细胞生长。近年来发现，BRAF基因变异（也被称为V600BRAF变异）会导致这种蛋白变得异常活跃，使得具有癌症特性的细胞生长加快且不受控制。Zelboraf可以抑制具有V600变异特性的BRAF的活动，压制癌细胞的生长。

　　在最近的一项名为BRIM3的Ⅲ期试验中，与化疗药物相比，Zelboraf可以让以前没有接受过治疗、BRAFV600变异呈阳性的转移性黑素瘤病人的死亡危险性降低63%，这是相当惊人的。更为重要的是，该药可以使疾病恶化的危险性降低74%。

　　然而，因为参与长期跟踪研究的病人数量较少，有关中位数总体生存期的确凿可靠的研究数据尚未得到。不过，此前的一项研究结果表明，使用Zelboraf的病人可存活10.5个月，而如果他们接受化疗，存活期则为7.8个月。

　　使用该药最常见的3级或以上不良反应是角化棘皮瘤、皮疹、关节疼痛、对太阳过敏和疲劳。12%的病人报告患上了鳞状细胞癌（cSCC，一种常见的皮肤癌）。对于cSCC病，病灶可被切除，病人可继续接受治疗。

　　今年8月，Zelboraf获得FDA的批准，罗氏正在等待EMA在今年年底前作出对该药的审批决定。分析人士预计，到2015年，这只口服药物有望为罗氏和其合作开发伙伴Plexxikon创造4.52亿~10亿美元的年收入。

　　药企角逐研发

　　其他正处于后期开发阶段的药物包括葛兰素史克的BRAFV600抑制剂——GSK2118436和GSK1120212，以及安进的新型抗癌疫苗OncoVEXGM-CFS。

　　GM-CSF代表的是粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子。它是一种生长因子，可以促进免疫系统识别和攻击癌细胞。人体内可以自然产生少量的GM-CSF，但是，通过注射方式可以得到数量更多的GM-CSF。

　　辉瑞研发的treme limumab(CP675,206)目前正处于Ⅱ期研究阶段，它是一种全人源化igG2单克隆抗体。该药的开发曾经在2008年4月被搁置，到2010年年初才得以恢复。当时，辉瑞宣布说，它已经终止了一项面向晚期黑素瘤病人的Ⅲ期临床试验，因为数据安全监测委员会（DSMB）对中期数据进行评审后发现，这项试验将不会显示出tremelimumab优于标准的化疗药物。

　　但是，对从这项试验中所获得的数据进行分析后却识别出一种生物标记，该标记将被用来有针对性地挑选病人，让他们参与未来的临床试验工作。     与此同时，诺华也在对一种BCR-ABL激酶抑制剂Tasigna(nilotinib)展开研究工作，该药将被用于那些特别难以治疗的黑素瘤。Tasigna通过阻断c-kit蛋白起到治疗作用，c-kit蛋白在多种癌症中扮演着较为重要的角色。